要进入二周目的话，首先需完成一周目主线剧情。战胜四天王和冠军，通关后出现“THE END”字幕，标志着一周目结束。此时游戏会保留所有存档、道具及已捕获的宝可梦，为二周目冒险做准备。若一周目内收服的宝可梦数量超过60只，大木博士会主动找到玩家，将图鉴升级为全国图鉴模式。这是开启二周目新内容的关键条件，全国图鉴能解锁更多区域和隐藏宝可梦的信息。

接下来，玩家需要从枯叶市乘船前往一之岛，船票通关后医生会赠送。抵达一之岛后，在精灵中心与npc角色对话，得知需要修复岛上的机器并收集特定宝石。此时需前往灯火山，击败火箭队余党后找到红宝石，交还给精灵中心的人员。进而获取另一块对应宝石及“彩虹通行证”。彩虹通行证的作用是解锁七岛的穿梭权限，允许玩家自由前往这些区域。进入二周目后，游戏会新增高难度挑战。道馆馆主、四天王及冠军的宝可梦等级和技能会大幅提升，部分npc可能因剧情暂时离开，由其他训练师替代。七岛区域会开放更多隐藏宝可梦，如波克比、雷吉艾斯等。会开启水之迷宫、训练师之塔等区域，玩家可以探索这些区域捕捉稀有宝可梦，并挑战更强的对手。

二周目会保留一周目积累的资源，玩家可以利用已有的强力道具和宝可梦更高效地推进剧情。但同时也需要调整阵容，以应对更高难度的对战。因为一周目的宝可梦强度跟不上了，如果不调整阵容的话，连普通的小怪都不一定打的过，更别说去打boss级敌人了。总之完成一周目通关、升级图鉴、探索七岛并解决相关任务后，即可正式开启二周目。